使用氯氮平患者的死因分析警惕两个高

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医脉通导读

至年间，英格兰东部某辖区长期使用氯氮平治疗的患者中共出现33例死亡个案，年平均死亡率为0.8%，与既往研究相当。

其中，自杀之外的意外死亡（如可能与氯氮平剂量依赖性副作用相关的死亡、无法解释的猝死等）占大约一半，自杀及非意外死亡（如癌症等）各占四分之一。

使用氯氮平高剂量（≥mg/d）是患者意外死亡的高危因素；年当地的持续高温也带来了死亡小高峰，而脱水所致氯氮平血药浓度升高或为潜在原因。

精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短15年，而自杀及心血管疾病是这一患者群体早亡的主要原因。氯氮平可有效改善精神病性症状及预防自杀；既往研究显示，该药可降低全球范围内患者的总体死亡率。

尽管一般认为氯氮平治疗精神分裂症利大于弊，但也有部分患者在使用氯氮平期间死亡，死因包括长期代谢副作用（如糖尿病）、呈剂量依赖性的严重副作用（如心律不齐、癫痫、肠梗阻）、某些特质性/免疫反应（如中性粒细胞缺乏及心肌炎等）及自杀。然而，目前尚无详细探讨使用氯氮平患者死因的研究。

研究简介

6月13日，来自英国的一组研究者于EurNeuropsychopharmacol.在线发表了一项回顾性病例对照研究，对英国一辖区（catchmentarea）至年间长期使用氯氮平治疗精神分裂症的死亡病例进行了分析。

该辖区位于英格兰东部，覆盖约一百万人口，包括城区、城乡结合部及乡村地区。得益于当地的氯氮平管理机制，研究者几乎可以获取所有使用氯氮平患者的情况。研究中的死因分为以下三类：

▲自杀；

▲自杀之外的意外死亡（以下简称「意外死亡」），包括（1）疑似与氯氮平剂量依赖性副作用（如癫痫、心律不齐、消化道疾病）相关的死亡；（2）与氯氮平特质性或免疫反应（如中性粒细胞缺乏、心肌炎）相关的死亡；（3）氯氮平长期代谢副作用（如糖尿病）的急性后果；（4）无法解释的猝死；

▲非意外死亡，包括很可能与氯氮平并无关联的死因，如癌症或痴呆。

研究者对死亡病例的死因进行了归类，并纳入名精神分裂症患者（占整个辖区使用氯氮平患者的29%）形成对照组，以评估意外死亡的高危因素。

研究结果

至年间，该辖区共有33名使用氯氮平的患者死亡；同一时段内，该辖区平均有名患者使用氯氮平治疗。因此，使用氯氮平患者的年平均死亡率为0.8%，意外死亡、自杀及非意外死亡分别为0.4%、0.2%、0.2%。

33例死亡个案中，8人（24%）死于自杀，8人（24%）属于非意外死亡，17人（52%）属于意外死亡。

图1不同年份及死因的分布情况

（E.Rose,etal.）

与对照组进行比较的单变量分析中，意外死亡患者的氯氮平剂量显著更高，年龄更小，均具有统计学意义；这一人群也较少使用抗抑郁药，但未达到统计学意义（p=0.）。

表1意外死亡患者与对照组的人口学及临床特征比较（E.Rose,etal.）

调整其他变量的logistic回归分析中，使用高剂量（≥mg/d）氯氮平患者的死亡风险显著更高（OR=5.,CI95%1.-30.,p=0.），且这一结果在逆概率加权后仍有统计学意义（OR=9.,CI95%2.-40.,p=0.）。另一方面，联用抗抑郁药的个体死亡风险显著更低（OR=0.,CI95%0.-0.,p=0.）。

表2患者意外死亡的预测因素（E.Rose,etal.）

此外，年当地出现了一次热浪（heatwave），而使用氯氮平的患者也出现了死亡小高峰（7人）。将日历年作为协变量、采用线性回归分析后发现，尽管幅度不大，但该年度患者的死亡率确实显著更高；这一结果主要受使用高剂量（≥mg/d;p=.）氯氮平患者的意外死亡的驱动，而自杀（p=.）及非意外死亡（p=.）无显著影响。

讨论

-年间，该辖区使用氯氮平治疗的患者中共出现33例死亡个案，年死亡率为0.8%，这一数据与既往其他研究相仿。其中，一半左右（52%）属于意料之外的躯体病因，而自杀及明确的躯体疾病各占四分之一。

高剂量对死亡率的影响

值得注意的是，氯氮平剂量较高是本项研究中患者意外早亡的高危因素，且在多项分析中均成立。相比于对照组及其他两组死因，意外死亡组患者使用高剂量（≥mg/d）氯氮平的比例更高，且氯氮平的平均剂量也更高（自杀组除外）。作者建议，氯氮平血药浓度监测在临床中或应得到更多的应用。

高温对死亡率的影响

年7月，当地最高气温较往年平均高4摄氏度以上；热浪即将结束时，有3名患者在10天内意外死亡。脱水似乎是氯氮平相关死亡的潜在高危因素，可恶化所有的剂量依赖性副作用。既往研究显示，对于精神病性障碍、痴呆及物质误用患者而言，气温每升高1℃，死亡风险即升高5%。

究其原因，生物学及行为学因素均可能在其中扮演着角色。例如，多巴胺拮抗剂可影响机体调节体温的能力。无论如何，当气温升高时，临床医生应考虑到氯氮平血药浓度上升的可能性。无论医生、照料者还是患者本人，均应了解氯氮平的副作用及脱水征象，并及早识别及干预，以避免意外的发生。

总之，精神分裂症患者长期使用氯氮平时的死亡率较低，而意外躯体病因在死因中占大多数。氯氮平剂量过高是患者意外死亡的高危因素，尤其是在外界环境可能进一步升高氯氮平血药浓度的情况下，如持续高温。临床医生应密切监测氯氮平的潜在副作用，并开展患者宣教，必要时考虑监测氯氮平及其代谢产物的血药浓度。

烈日炎炎，氯氮平的这种副作用需要了解

罕见病例

-07-31

文献索引：E.Rose,S.ChenandC.Turrionetal.,Causesofdeathinclozapine-treatedpatientsinacatchmentarea:a10-yearretrospectivecase-controlstudy,EuropeanNeuropsychopharmacology,

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