家族性地中海热(familialmediterraneanfever,FMF)是一种以「反复发作性发热」和「浆膜炎」为特征的遗传性自身炎症性疾病。
顾名思义，「地中海热」易发于环地中海地区的人群，比如犹太人、亚美尼亚人、土耳其和阿拉伯后裔。
FMF是目前研究时间最长、且研究较为深入透彻的自身炎症性疾病。年最早报道了FMF。年第一次确认FMF的致病基因MEFV位于染色体16p13.3。
年医院（当年叫上医院）第一次报道了中国FMF。但中国目前还没有FMF流行病学数据。
FMF是少见病，但在自身炎症性疾病里算相对常见。医院自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases，AUID)诊疗中心的数据显示：FMF医院AUID中心病例里38.9%。
不过，来自北京协和AUID的研究发现，中国人的FMF跟国外经典FMF颇有不同。
（环地中海地区高发FMF）
1，家族性地中海热的发病机制
FMF的致病基因MEFV编码炎症蛋白(pyrin)。它主要是在髓系细胞以及滑膜成纤维细胞和树突细胞表达。Pyrin蛋白通过PYRIN结构域，以接头蛋白ASC(apoptoticassocia-tedspeck-likeprotein)为桥梁，与各种炎性调节因子形成复杂的联系网络。MEFV突变导致Pyrin数量减少或功能改变，致使NALP3-炎症复合体过度活化，可以在没有细菌病毒感染的情况下自发的产生炎症反应。而FMF引发的炎症反应主要涉及到IL-1β、NF-κB。
在罹患FMF的经典人群里，约75%病人涉及到5个主要突变外显子，分别为：MV、VA、MI、MI、EQ。
但在FMF非高发地区的FMF患者中EQ和MV突变率较高；亚洲人中也是EQ突变率较高。医院的研究资料里以EQ、RQ、LP多见。
大多数FMF患者的2个等位基因均有突变。所以通常认为FMF是常染色体隐性遗传疾病。然而，实际上目前已发现有些FMF病人仅仅表达一个MEFV编码基因突变。因此部分病人可以为常染色体显性遗传。
实际上，我们还发现一些符合FMF诊断分类标准的病人并没有已知的MEFV基因突变。因此，FMF的遗传特征还需进一步研究。
（家族性地中海热的遗传特征还需进一步研究）
2，家族性地中海热的临床表现
医院AUID中心的研究显示，中国人的FMF临床表现跟欧美对FMF的经典描述有较大差异。因此，笔者会分开描述。
1.起病年龄经典描述：约20%的患者首次发作在2岁前，67%的患者10岁前发病，90%在20岁前发病，少数人在20岁后发病，50岁后发病的极少见。
北京协和AUID中心的资料：7例全部是成年发病，71.4%起病年龄在20岁后起病！平均年龄到30岁。北京协和的AUID是成人风湿免疫科、且目前搜集的病例数不够多。
而年7月北京协和儿科报道12例儿科FMF病人（有2例临床拟诊、基因确诊），全部在10岁前发病。总的来说，中国的FMF病人的起病年龄不详。
2.发病病程与发热特征多数患者不存在任何诱因，部分病人会应一些因素而诱发；例如寒冷、高脂饮食、剧烈运动、月经、情绪波动、手术等。发作时为突然起病，症状迅速达到巅峰（发热、疼痛皆然）、症状持续1到3天便逐渐消退。
在发作间隔期间完全无任何症状。每次发作间隔时间没有规律，短则1周，长则几个月，甚至几年才发作一次。虽然多数间隔的时间会为2到4周。发热温度多数在38°到40°之间，少数为低热即37.5°到38°。有意思的是，1/3的女性患者在怀孕时疾病恶化。另有1/3会好转，剩下的1/3则完全没变化。
医院的个案报道提示中国FMF患者的发热可以为3到5天，甚至有达到2周的。
（FMF经典发病病程，引自参考4）
3.除发热外的症状除发热外，FMF主要合并有腹痛（95%）、胸痛（33%到88%）、关节痛（75%）、丹毒样皮肤损害（10%到40%）。
腹痛/胸痛：主要是浆膜腔炎症样表现。腹痛时会出现恶心、呕吐、腹泻、腹肌紧张、压痛、甚至反弹痛和麻痹性肠梗阻。被误诊阑尾炎、甚至被拉去做手术的不少见。胸痛一般是单侧，在呼吸时、咳嗽时加重（典型胸膜炎表现）、胸痛可伴有胸膜腔积液。
关节痛：轻微的创伤、关节劳损（比如长时间行走）可诱发。症状往往24小时到48小时达到巅峰，然后关节肿痛逐渐消失。通常是单关节，常累及大关节，例如膝、踝和髋关节。罕见情况下可以表现为游走性关节肿痛、慢性单关节炎（表现慢性关节肿胀和疼痛）；也有报道复发性单关节炎为FMF的唯一表现。关节液为无菌性关节液表现，可以有大量粒细胞浸润。实际上由于关节肿痛，误诊幼年特发性关节炎等等风湿病的并不少见。
皮疹：主要发生在小腿、踝和足部。一般为无痛性发红皮疹、皮温稍高。疑似丹毒或者蜂窝组织炎。因为全身发热，很多时候会被误诊感染性疾病而使用抗菌药物。
(FMF病人丹毒样皮疹，引自参考6)
其他：运动诱导的肌痛是FMF的一种典型表现，常累及下肢(大腿和小腿)。该症状为非发作性的。
单侧阴囊的逐渐肿胀；
发热性肌痛迁延性发作（主要是下肢），最长可持续8周。
远期继发性(AA)淀粉样变性。
北京协和AUID中心的资料（7例）：腹痛/腹泻57%、胸痛29%、关节痛29%、皮疹0。
北京协和儿科（12例）：浆膜炎91.67%；关节痛75%、皮疹41.67%。
目前看，中国成人起病的腹痛、胸痛等症状不突出。
(经典FMF不止是发热，还有胸腹痛；但中国成人的不突出)
3，什么时候怀疑家族性地中海热，需要做哪些检查？
FMF是一个少见疾病。只有当临床上符合FMF特征，且排除其他疾病可能性时，我们才怀疑FMF。所以，最需要的检查是排除其他可能的疾病。比如做血培养、尿培养等病原学检查，其目的是排除可能的感染性疾病。行抗核抗体、ANCA检查等，是为排除SLE、系统性血管炎等常见风湿性疾病。做骨髓细胞学、血细胞免疫分型等检查，是为排除淋巴瘤、白血病等。
MEFV基因检测用于支持FMF的诊断，并排除可能在临床上类似于FMF的其他自身炎症性疾病。当检出MEFV基因的2个致病突变可确诊。不过，约33%符合FMF临床标准的患者只有一个可识别的突变。
此外，医生必须记住：排除了其他疾病可能，符合临床诊断标准的患者中有10%-20%不携带任何已知可导致FMF的基因突变。
FMF涉及到的炎症通路跟冷炎素相关周期综合征（cryopyrin-associatedperiodicsyndrome,CAPS）接近。因此在临床表现方面两者颇相似。因此，医生诊断FMF时需注意跟CAPS综合征鉴别。
CAPS包括了家族性寒冷型自身炎症综合征（familialcoldautoinflammatorysyndrome，FCAS）、Muckle-Wells综合征、新生儿发病的多系统炎症性疾病（neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease）等。（FCAS可参看《寒冷能否带来骨骼肌肉痛？》）
(FMF跟CAPS有相似的炎症通路，因此临床上要相互鉴别；引自参考6)
4，如何诊断家族性地中海热？
尽管典型临床特征+基因检测阳性可确凿诊断FMF。但由于对FMF基因认识的不全面性，并非所有符合临床标准的患者都能基因确诊。因此，当临床上高度符合FMF表现，排除了其他类似疾病，但基因检测不够支持(只有一个或没有致病性MEFV基因突变)，则应试用秋水仙碱治疗6个月。如症状不再发作或发作频率、严重程度、持续时间显著改善且停用后复发，则可以肯定FMF诊断。FMF的诊断分类标准：主要标准：
典型发作伴腹膜炎(泛发性)
典型发作伴胸膜炎(单侧)或心包炎
典型发作伴单关节炎(髋、膝或踝)
典型发作但仅有发热
典型发作定义为存在以下所有特征：浆膜炎所致疼痛、反复发作(同样类型的发作≥3次)、出现发热(直肠温度38°C或更高)和短病程(持续12小时至3日)。
倘若仅有发热时，如表现为反复的经典短病程且没有其他检测到的病因（比如需排除其他自身炎症性疾病），则考虑为典型发作。
次要标准：
腹部
疼痛
单关节炎
劳力性腿痛
对秋水仙碱有良好的治疗反应
支持标准：
FMF家族史
经典的种族来源
发病年龄20岁
需要卧床休息的重度发作
发作可以自行缓解
发作间期无症状
发作伴有一过性炎症反应，表现为一个或多个实验室结果异常：白细胞计数、ESR、SAA和/或纤维蛋白原
阵发性蛋白尿/血尿
剖腹探查未见异常或切除的阑尾正常
父母为血亲联姻
我们在这样的情况下明确诊断FMF：
≥1条主要标准；
≥2条次要标准；
1条次要标准+5条支持标准；
1条次要标准+前5项支持标准中至少4项；
（基因检测可以辅助诊断，但最重要的还是医生的判断）
5，如何治疗家族性地中海热？
因为秋水仙碱、新的抗炎症药物的推广使用，FMF的预后较过去有了较大改观。过去因为反复的炎症发作带来的肠道梗阻、盆腔黏连、输卵管不通（并发不孕）；不但如此，FMF还带来远期的淀粉样变性而致慢性肾衰、甚至尿毒症。
在采用长期口服秋水仙碱治疗后，无论是发热、疼痛，还是各种并发症都大幅度减少。不过秋水仙碱也带来腹泻等副反应。
如不能耐受秋水仙碱的副反应、或对秋水仙碱抵抗（即治疗后反应不佳）。则可以用白介素-1拮抗剂。比如卡娜津单抗（Canakinumab）、阿那白滞素(anakinra)、列洛西普（Rilonacept）。
6，家族性地中海热相关的其他遗传问题
家族性地中海热无法预防。尽管有提出根据家族史而针对性的羊水穿刺测相关基因，从而实现产前诊断。然而，FMF相关基因还有不明确之处。因此，应谨慎推荐相关产前诊断。必须注意，大多数携带FMF基因(MEFV)杂合突变的个体并无明确的FMF；但他们可能出现：
更频繁的发热，
更显著的脓毒症病理生理学表现、
更高发的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、某些血管炎疾病(比如，IgA血管炎，旧称过敏性紫癜），
更严重的类风湿关节炎。
编辑
项飞腾
配图来源
站酷海洛
参考资料：1.宋红梅，《家族性地中海热》，中华实用儿科临床杂志,,31(9):-.沈敏，吴迪，曾小峰，《中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道》，中华临床免疫和变态反应杂志,,10(4):-.李冀，孙之星，《秋水仙碱治疗儿童家族性地中海热12例分析》，中国实用儿科杂志,,32(7):-.KelleyandFiresteinsTextbookofRheumatology（第10版）5.uptodate临床顾问6.PrimaryImmunodeficiencyDiseases-Definition,Diagnosis,andManagement（第2版）
补充阅读：
《老年人不明原因发热的病因可能是……》
《老是发烧，诊断不明，该怎么办？》
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